胆管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）是常见的消化道恶性肿瘤，约占所有消化道肿瘤的3%，具有侵袭性强、预后不良等特点。多数胆管癌患者确诊时已发展为晚期，常伴有局部侵犯或远处转移而失去手术根治的机会[1]。晚期胆管癌患者一线标准治疗为吉西他滨和顺铂的化疗，但客观缓解率（ORR）只有15%~26%，中位总生存期（OS）为11.7个月，而二线治疗疗效更加有限[2-3]。 有研究表明，约有40%的胆管患者存在潜在的可靶向基因突变，例如KRAS、BRAF、FGFR2、IDH1/2等具有靶向治疗的可能。FGFR2基因融合突变是胆管癌最常见的突变类型，也是肝胆消化道肿瘤的“小广谱”靶点[4]。近期，胆管癌患者也迎来了pemigatinib（佩米替尼）的国内获批，成为首款在中国获批上市的胆管癌靶向治疗药物。前几天，一位胆管癌患者送检绘真医学实体瘤全景680基因检测，寻求后续的治疗指导。45R帝国网站管理系统
样本类型及采集日期：石蜡切片+外周血、2022-04
检测结果：FGFR2-CCDC186融合、TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53 p.Leu93Valfs*55; p.Arg273His
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图1. 患者病理报告（部分）45R帝国网站管理系统
根据患者基因检测结果，绘真医学基于循证医学为患者分析靶向治疗药物及预后信息，科学地为患者提供检测报告。45R帝国网站管理系统
患者样本检出胆管癌常见的驱动融合变异FGFR2-CCDC186，针对携带FGFR2基因融合的胆管癌患者，佩米替尼、Infigratinib等多种FGFR1/2/3抑制剂在临床研究中展现出不错的疗效，这里我们找来了最新汇总报道[5]。
图3.针对FGFR2变异治疗的FGFR抑制剂临床研究
在2020年4月，FGFR2抑制剂佩米替尼已被FDA批准在美国上市，用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。时隔两年，NMPA也于近日正式批准佩米替尼片在中国上市，用于治疗相同适应症的FGFR2融合胆管癌成人患者，这大大提高了国内胆管癌患者靶向治疗的可及性。而本案例中，该胆管癌患者检出FGFR2融合变异，恰好可以用得上佩米替尼的靶向治疗。45R帝国网站管理系统
那么了解下佩米替尼在中国胆管癌患者中的最新临床疗效，来自FIGHT-202 II期国内临床研究数据，携带FGFR2融合的胆管癌患者口服佩米替尼治疗后，在30例可评估的患者中，有15例达到疾病缓解，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为100%，而且佩米替尼也表现出整体耐受性好，毒副作用可控的安全性[6]。
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图5. FIGHT-202临床研究佩米替尼疗效评估
我们看到，患者除了FGFR2-CCDC186融合之外，还检出TP53 p.Leu93Valfs*55和p.Arg273His两个变异位点。值得注意的是，FIGHT-202研究数据也有表明[7]，相比TP53野生型患者，TP53突变型患者经佩米替尼治疗后的无进展生存期显著缩短（2.8个月vs. 9.0个月，P =0.0003），推测抑癌基因TP53伴随FGFR2融合共突变可能与佩米替尼的疗效不佳和患者不良预后相关。
图6. 佩米替尼治疗FGFR2联合TP53突变型（蓝线）和TP53野生型（绿线）患者的PFS
另外，研究在接受佩米替尼治疗后发生耐药的胆管癌患者中检出FGFR2基因继发突变p.N549K/H, p.E565A、p.K659M、p.L617V和p.K641R，证实了这些位点极可能是佩米替尼的耐药机制[7]。因此，提示患者在使用佩米替尼治疗过程中，需要及时进行基因检测以监测耐药机制和疾病进展。
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图7. FGFR2融合患者经佩米治疗耐药前后的基因突变
最新版CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南指出，佩米替尼和Infigratinib是靶向FGFR2融合突变具有代表性的两个药物。除了佩米替尼之外，靶向药物Infigratinib在FGFR2融合的胆管癌患者中也展现出良好的疗效。一项多中心回顾性临床研究纳入了108名携带FGFR2融合变异的胆管癌患者，发现佩米替尼治疗后的中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月，也具有良好的安全性和可控的毒副作用[8]。
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图8. Infigratinib治疗FGFR2融合胆管癌患者的OS和PFS评估
就目前而言，Infigratinib尚未在国内获批，考虑到国内药物的可及性，佩米替尼可能是该患者后续靶向治疗的优先选择，但需重点关注后续的患者的进展状态和耐药位点的监测，方便及时调整治疗策略。在此期待佩米替尼能够早日纳入国家医保，Infigratinib在国内早日获批上市，为我国胆管癌患者的靶向治疗添砖加瓦！
绘真医学实体瘤全景680基因、实体瘤201基因项目均覆盖胆道恶性肿瘤关键基因FGFR1/2/3的融合突变。根据临床实际需要，可灵活选择组织、血液样本类型，另外还包含针对肿瘤靶向治疗、免疫治疗、化疗、遗传风险等相关指标进行全面检测及专业解读，辅助临床医生制定个体化用药方案。45R帝国网站管理系统
